تأثير بعض المتغيرات التجريبية في سلوك عقار مضاد للهستامين في أشكال صيدلية معينة

الملخص العربي:

تأثير بعض المتغيرات التجريبية على سلوك عقار مضاد للهستامين فى أشكال صيدلية معينة

يعتبر لورتدين عقاراً مضاداً للهستامين من الجيل الثانى ذى النشاط الاختيارى المضاد لمستقبلات هـ1 الطرفية0 كما يعد من العقاقير الواسعة الاستخدام فى معالجة الأعراض المصاحبة لالتهاب الأنف التحسسى وكذلك لعلاج الشرى المزمن وأمراض الجلد التحسسية الأخرى.

ولأن لورتدين عقار آمن ممتد المفعول فقد امتدت أستخداماته لتشمل العلاج الوقائى خاصة فى الأطفال الذين يعانون من مختلف أنواع الحساسية وتتطلب حالاتهم التعاطى المتناوب للعقار. وعليه فقد هدفت هذه الرسالة إلى صياغة اللورتدين فى أشكال صيدلية يفتقدها السوق الدوائى فى مجال علاج كل من البالغين والأطفال.

ولتحقيق هذا الغرض فقد تم تحضير اللورتدين أولاً فى صيغة كبسولات جيلاتينية صلبة لما لها من خواص كثيرة تميزها عن الأقراص التى تعد الشكل الصيدلى الوحيد الموجود بسوق الدواء لاستخدام البالغين0 ثانيا، فقد تمت صياغة أقراص المضغ للأطفال، الأمر الذى يحبذه المرضى الأطفال وذويهم حيث يقلل هذا الشكل الصيدلى من مشاكل الالتزام الدوائى. وللحصول على صيغ لها خواص مناسبة فقد تمت دراسة تأثير بعض المتغيرات التجريبية على خواص الصيغ التى تم تحضيرها0 من أجل ذلك انقسم العمل فى هذه الرسالة إلى أربعة فصول:

الفصل الأول: دراسة ما قبل الصياغة على مسحوق اللورتد ين

فى هذا الفصل، أجريت بعض الدراسات على مسحوق اللورتدين0 بدءا بالخواص

الفيزيائية حيث تبين أن العقار عديم الطعم والرائحة ولا يترك طعماً سيئاً بالفم ومن ثم فمن المناسب صياغته فى شكل أقراص للمضغ0 أما عن خواص الانسياب لمسحوق العقار فقد تبين بحساب كل من نسبة هوسنر ومؤشر كار وتعيين زاوية الارتياح أن المسحوق ردىء الانسياب. ولاختيار وسط مائع يصلح لدراسة ذوبان الأشكال الصيدلية المختلفة للعقار تم تعيين ذوبان مسحوقه فى أوساط ذات أرقام أيدروجينية مختلفة ومن ذلك اتضح أن ذوبان العقار يتوقف على الرقم الأيدروجينى للوسط المستخدم اذ يقل الذوبان بزيادة الرقم الأيدروجينى للأوساط المستخدمه0 وقد اختير منهم وسطان لإجراء دراسات الذوبان الخاصة بالعقار هما محلول 1/100 معيارى من حمض الأيدروكلوريك (رقم أيدروجينى قدره 1.2) ومحلول منظم ماكلفين (رقم أيدروجينى قدره 2.6). واختتم ذلك بدراسة توافق العقار مع الصواغات المختلفة عن طريق الفحص العينى، المسح التفاضلى الحرارى، كروماتوجرافيا الطبقة الرقيقة وكذلك الأشعة تحت الحمراء. وقد أثبتت النتائج توافق العقار مع مختلف الصواغات المختارة.

الفصل الثانى: صياغة وتقييم كبسولات اللورتدين الجيلاتينية الصلبة

فى هذا الفصل, حضرت كبسولات جيلاتنية صلبة بكل منها 10 مجم من العقار، 85.5 مجم من المادة المالئة، 4 مجم من المفتت و0.5 مجم من المادة المقلله للالتصاق0 ومن أجل ذلك اتبع أسلوب التصميم الفاكتورى (المعاملى) 2 3 لاختيار أنسب الإضافات اللازمة لصياغة العقار فى الكبسولات, ومن هذه تم استخدام اللاكتوزفاست فلو أو الأفيسيل كمواد مالئة، الاكسبلوتاب أو الكروس بوفيدون كمواد مفتتة وستيارات الماغنسيوم أو الإيروسيل كمواد مقللة للالتصاق0 وعليه حضرت ثمانية صيغ مختلفة من الكبسولات. وقد قيمت مخاليط المساحيق مباشرة وقبل تعبئتها فى الكبسولات من حيث الكثافة وخواص الانسياب لاستيضاح تأثير الإضافات على هاتين الخاصيتين0 أما الكبسولات الجيلاتينيه المعبأه بالمساحيق فقد قيمت من حيث ذوبان العقار مباشرة بعد تعبئتها ثم بعد التخزين علىالرف لمدة عام تحت تأثير نفس الظروف الجوية العادية0

   ولتقيم النتائج اتبعت طريقة الجداول التى ابتكرها ياتس لحساب تأثير كل من الإضافات المذكورة على حدة ثم حساب تأثيرها مجتمعة على ذوبان الكبسولات الجيلاتينية الصلبة التى حضرت بهذه الطريقة.

وقد أثبتت النتائج أن تغيير المادة المالئة أعطى تأثيراً ذا دلالة على كل من كثافة وخواص انسياب المسحوق بحيث أدى استخدام اللاكتوزفاست فلو بدلا من الأفيسيل إلى زيادة كثافة المخلوط مع تحسن خواص انسيابه0 أما تغيير المادة المقللة للالتصاق فقد أعطى تأثيراً ذا دلالة على زاوية الارتياح حيث أدى استبدال ستيارات الماغنسيوم بالإيروسيل إلى إنقاص هذه الزاوية. وباجراء تجارب الذوبان فى محلول 1/100 معيارى من حمض الأيدروكلوريك (رقم أيدروجينى 1.2) وحساب معامل التشابه بين منحنيات الذوبان الخاصة بالصيغ المختلفة للكبسولات باعتبار أن الصيغة (ac ) هى الأسرع ذوبانا, تبين أن منحنيات الصيغ التى بها إيروسيل تشابه منحنى (ac)، يأتى بعد ذلك الصيغ التى تحتوى على أفيسيل مع ستيارات الماغنسيوم وتعتبر منحنياتها مختلفة عن منحنى (ac) وأخيرا تلك الصيغ التى تحتوى على اللاكتوزفاست فلو(سريع الأنسياب) مع ستيارات الماغنسيوم وتعد منحنياتها الأكثر اختلافاً عن الصيغتين السابقتين0 وباجراء تجارب الذوبان فى محلول منظم ماكلفين (رقم أيدروجينى 2.6) أظهرت نتائج التصميم الفاكتورى أن ثمة تفاعل ذى دلالة معينة قد حدث بين كل من المادتين المالئة وتلك المقللة للالتصاق حيث قد أدى استخدام اللاكتوزفاست فلو مع ستيارات الماغنسيوم إلى تقليل نسبة ذوبان اللورتدين من الكبسولات ومن هنا اتضح أنه من الأصوب عدم استخدامهما معا.

كما أظهرت دراسة حركية ذوبان العقار من الكبسولات أنه يتبع معادلة الدرجة الأولى لجميع صيغ الكبسولات الجيلاتينية الصلبة المحضرة فيما عدا تلك التى تحتوى على الأفيسيل مع الإيروسيل وكذلك الصيغة (bc) التى تحتوى على لاكتوزفاست فلو، كروس بوفيدون وإيروسيل حيث كان الذوبان يتبع آلية الانتشار0 وقد وجد أن التخزين على الرف لمدة عام لم يغير من خاصية ذوبان العقار من الكبسولات الجيلاتينية الصلبة.

الفصل الثالث: تحضير وتقييم أقراص لورتدين للمضغ

تضمنت الدراسة المعملية فى هذا الفصل توصيف المواد المالئة المستخدمة سواء كانت من الأنواع السكرية وهى (مانيتول – دكستروز- لاكتوز(سكر اللبن) لامائى- سوربيتول – زيليتول) أو من غير السكرية وهى (أفيسيل ب هـ 101 – نشا ذرة)، وقد أشتملت تجارب التوصيف معايير مختلفة هى قياس حجم الجسيمات , وتعيين الكثافة وتحديد خواص الانسياب لكل من هذه المواد.

وقبل تحضير الأقراص بطريقة الكبس المباشر, تم تقييم مخاليط المواد المختارة من حيث القابلية للكبس بحيث كان مقدار المادة المالئة 97% من الوزن الكلى للقرص، والعقار 2%، والنهكة (نكهة البرتقال المجففة بطريق الرش) 1%. وقد تم كبس هذه المخاليط بحيث كان وزن القرص 250 مجم مع ضبط آلة الكبس للحصول على أقصى صلابة ممكنة للأقراص بدون قلنسة ثم بعد ذلك تم إنقاص قوة الكبس للحصول على أقراص من نفس المخاليط لها أقل صلابة ممكنة وقد قيمت قابلية الكبس للمخاليط بمعيار التغير فى قابلية القرص للكسر مع التغير فى قوة الكبس0 وقد مزجت المخاليط التى أعطت نتائج مرضية بالنسبة لقابلية الكبس (وهى تلك التى تحتوى على دكستروز، زيليتول، سوربيتول أو خليط من (1:1) من كل من الزيليتول والأفيسيل أو(1:1) من السوربيتول والنشا) مع المادة المقللة للالتصاق من حيث كانت المادة المالئة تمثل96 %من وزن القرص، العقار 2%، النكهة 1% والمادة المقللة للالتصاق 1%. بعد ذلك كبست المخاليط باستخدام نفس قوى الكبس السابق استخدامها وقيمت الأقراص بالفحص العينى من ناحية الالتصاق بسطح الاصبع لماكينة الأقراص والقلنسة أو التقشربالنسبة للأقراص بعد الكبس مباشرة أو أثناء إجراء اختبار الصلابة. وقد تبين ان ستيارات الماغنسيوم ذات كفاءة مع جميع المخاليط إلا أنه يفضل عدم استخدام قوة الكبس القصوى عند إستخدام الدكستروز كمادة مالئة. كما أظهر حمض الستياريك كفاءة مع جميع المخاليط فيما عدا تلك التى تحتوى على دكستروز، كما اتضح من هذا التقييم أن الإيروسيل لا يصلح وحده لمنع الالتصاق بالنسبة لهذه الأقراص بينما يعطى خليط الإيروسيل مع ستيارات الماغنسيوم (1:1) نتائج مرضية مع المخاليط المستعملة فيما عدا تلك التى تحتوى على دكستروز أو زيليتول.

وبتعيين صلابة الأقراص، وجد أن ستيارات الماغنسيوم تؤدى إلى انقاص صلابة الأقراص بينما يمنع خليط الإيروسيل مع ستيارات الماغنسيوم هذه الظاهرة. وبما أن المانيتول والدكستروز لم يعطيا نتائجاً مرضية عند استخدامهما كمواد مالئة فى تحضير الأقراص عن طريق الكبس المباشر فقد تم استعمالهما فى تحضير أقراص لورتدين عن طريق التحبيب الرطب باستخدام ثلاثة من المواد الرابطة هى: الماء، البى فى بى ك30 أو الجيلاتين بتركيز 2، 5، 7، 10% بالنسبة للمادتين الأخيرتين.

وقد تم توصيف الحبيبات الناتجة بقياسها وتعيين كثافتها وانسيابها لاستخدامها فى تحضير أقراص لورتدين0 وكانت أنسب الحبيبات تللك التى بها 5% من كل من الجيلاتين والبى فى بى ك30 كمواد رابطة.

وبعد إضافة المواد المقللة للألتصاق وهى (ستيارات الماغنسيوم، حمض الستياريك، إيروسيل، خليط الإيروسيل مع ستيارات الماغنسيوم 1:1) قيمت المخاليط بالفحص العينى حيث أسفرت النتائج عن أن ستيارات الماغنسيوم لم تمنع الألتصاق فى المخاليط التى تحتوى على الجيلاتين وان الإيروسيل لا يصلح مع أى من المخاليط بينما أظهر حمض الستياريك كفاءة مع كل المخاليط وأعطى خليط الإيروسيل مع ستيارات الماغنسيوم نتائجاً مرضية مع كل الصيغ فيما عدا تلك التى تحتوى على المانيتول مع الجيلاتين.

 وقد استخدمت المخاليط التى أظهرت نتائجاً مرضية عند كبسها أقراصا (سواء بالكبس المباشر أو بعد التحبيب الرطب) فى صياغة أقراص تحتوى كل منها على 5 مجم من لورتدين وكان وزن القرص 250 مجم وصلابتة مناسبة (4 – 7 كجم). وتم إخضاع الأقراص الناتجة لاختبارات تجانس الوزن والسمك وكمية المحتوى الدوائى الفعال (لورتدين) وزمن التفتت والذوبان حال كون الأقراص سليمة وبعد تكسيرها, كما أخذ فى الإعتبار خواص أخرى مثل الصلابة والهشاشة وقوة الشد وسرعة التكسر والطعم. وفيما يلى ماأسفر عنه فحص نتائج هذة الأختبارات0

-    جميع الأقراص التى حضرت سواء بالكبس المباشر أو بعد التحبيب الرطب تتوافق مع متطلبات دساتير الأدوية من حيث تجانس الوزن والمحتوى الدوائى وزمن التفتت وكذلك الذوبان، وتبين أن الأقراص التى تم تحضيرها بالكبس المباشر كانت نسبة الصلابة إلى الهشاشة لها أقل من مثيلاتها التى تم تحضيرها بالتحبيب الرطب، وأن أقراص الصيغة (G) التى حضرت بالكبس المباشر وفيها الأفيسيل ب.هـ101 كمادة مالئة كان لها أقصر زمن تفتت فى حين أن اقراص الصيغة (L) المحضره بالتحبيب الرطب وفيها المانيتول وحمض الستياريك والجيلاتين كان لها أطول زمن تفتت.

-    بالنسبه للأقراص المحضره بالكبس المباشر, أظهرت أقراص الصيغة (D) التى تحتوى على سوربيتول ونشا وإيروسيل أعلى كفاءة ذوبان سواء كانت سليمة أو بعد تكسيرها بينما كان للصيغة (A) التى تحتوى على الدكستروز وستيارات الماغنسيوم أقل كفاءة ذوبان فى الحالتين0 أما بالنسبة للأقراص المحضره بالتحبيب الرطب فقد أظهرت الصيغة (T) التى تحتوى على الدكستروز والبى فى بى ك30 وستيارات الماغنسيوم والإيروسيل أعلى كفاءة ذوبان بينما أظهرت الصيغة (L) التى تحتوى على المانيتول والجيلاتين وحمض الستياريك أقل كفاءة ذوبان.

-    بالنسبة لقوة الشد كان للصياغات (B,C,D) التى تحتوى علىسوربيتول ونشا كمواد مالئة اقل قوة شد بينما اظهرت الصياغات المحضره بالتحبيب الرطب اعلى قوة شد ولكنها لم تتجاوز الحد الأقصى لقوة شد أقراص المضغ0         

-    أما بالنسبة لسرعة التكسر فقد كانت الصيغة (H) التى تحتوى على الزيليتول كمادة مالئة وتم تحضيرها بالكبس المباشر هى الأسرع تكسراً بينما الصيغة (A)   التى تحتوى على دكستروز وتم تحضيرها بنفس الطريقة هى الأبطا، وبالنسبة للطعم فقد كان للصيغتين (H,I) اللتين تحتويان على زيليتول أفضل طعم والصيغة (G) التى تحتوى على سوربيتول ونشا وإيروسيل أسوأ طعم.

-    مما سبق يتضح أن المادة المالئة أثرت تأثيرا ذا دلالة على كل من زمن التفتت وصلابة وذوبان وسرعة تكسر وطعم الأقراص وكان التأثير أكثر وضوحا بالنسبة للأقراص التى تم تحضيرها بالكبس المباشر. كما اتضح أيضا تأثير المادة المقللة للالتصاق على كل من زمن التفتت والطعم والذوبان. وعكست النتائج أيضا مدى تأثير التقنية المطبقة فى التصنيع على صلابة وزمن تفتت الأقراص. وقد أثر أيضا تكسير الأقراص على سرعة ذوبانها واختلف هذا التأثير باختلاف المادة المالئة للأقراص التى تم تحضيرها عن طريق الكبس المباشر والمادة الرابطة بالنسبة لتلك التى تم تحضيرها عن طريق التحبيب الرطب. كما يتضح أن استعمال الزيليتول فى الصيغة (H,I) قد أدى إلى اعطاء أقراص لورتدين طعماً جيداً كما أكسبها خصائص كبس جيدة وأدى إلى زيادة سرعة تكسرها مع تقليل قوة الشد لها بالإضافة إلى ماهو معروف عن قدرة الزيليتول على منع تسوس الأسنان.

-    وعليه فإنه بالنسبة للأطفال الذين تتطلب ظروفهم الصحية استخدام أغذية أو أدوية قليلة السعرات الحرارية فمن الواضح أنه يمكن لهم استخدام الأقراص التى تحتوى على خليط من الأفيسيل ب هـ 101 والزيليتول كمواد مالئة حيث يتميز بقلة الحساسية تجاه المادة المقللة للالتصاق مع خواص انسياب جيدة وقابلية كبس مناسبة كما تمتاز الأقراص المحضره بسرعة التفتت والانكسار وجودة الطعم0

-    وقد اختيرت صيغ الأقراص (H , J) المحضره بالكبس المباشر و(L) المحضره بالتحبيب الرطب وكذلك صيغة الكبسولات (bc) لإجراء تجارب تقييم تأثير العقار المضاد للحساسية.

الفصل الرابع: تقييم التأثيرالمضاد للهستامين لكبسولات اللورتد ين الجيلاتينية الصلبة وأقراص المضغ

 فى هذا الفصل تم تقييم قدرة كبسولات لورتدين الصيغة (b c) وكذلك أقراص المضغ الصيغ (H, J, L) على تقليل التورم والاحمرار اللذين يسببهما الهستامين فى ذكور خنزير غينيا, وقد أثبتت النتائج أن جميع الصيغ وكذا الأقراص المتداولة فى السوق تؤدى إلى تقليل مساحة كل من الاحمرار والتورم اللذين يسببهما الهستامين. كما أوضحت النتائج أن نسبة تقليل مساحة الاحمرار التى تنتج عن جميع الصيغ المحضره تماثل تلك التى تنتج عن استعمال الأقراص المتداولة فى السوق مما يدل على أن فعالية الصيغ المقترحة تماثل تلك الأقراص المتوفرة بسوق الدواء.