المستجدات الحديثة فى متلازمة مضاد الدهن الفوسفورى: تطور المرض و خصائص جديدة والعلاج RECENT ADVANCES IN ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME: PATHOGENESIS, NEW CRITERIA AND MANAGEMENT

Antiphospholipid Syndrome (APS) is a systemic autoimmune disorder characterized by arterial and/or venous thrombosis and recurrent fetal loss, accompanied by mild to moderate thrombocytopenia and elevated titers of antiphospholipid antibodies (aPL): lupus anticoagulant (LA) and/or anticardiolipin (aCL) antibodies. APS has emerged as the most common cause of acquired thrombophilia, and is a major cause of pregnancy morbidity  .

The autoantibodies in this syndrome play a direct role in pathogenesis. aPL appear to represent part of a large family of autoantibodies, many of which recognize PL-binding plasma proteins either alone, or in combination with PL. The most important of these proteins to be recognized is ?2GpI. Prothrombin is another important protein recognized by sera of patients with APS. Other proteins include annexin V, high and LMW kininogens, protein C and protein S.

Several theories have emerged to explain the association between raised serum aPL levels and vascular pathology. The regulation of haemostasis is complex, and occurs at a number of levels. These include platelet and endothelial cell (EC) activity, as well as the coagulation and fibrinolytic cascades and their regulatory proteins. There is now evidence for the ability of aPL to interfere with all of these.

aPL can bind specifically to placental antigens, providing a potential mechanism for non thrombotic placental damage and impaired foetal blood supply. aPL and anti-?2GpI were also found to modify trophoblast proliferation and differentiation. aPL may bind directly to trophoblast cell membranes through exposed anionic PL and adhered ?2GpI resulting in altered gonadotrophin secretion. Antibodies to the PS have been shown to bind directly to neuronal tissue, as have antibodies to ?2GpI. And there is evidence that aPL can directly damage neurons.

Clinically, APS spans many medical disciplines. The central feature of APS is thrombosis that may be venous or arterial causing various systemic presentations. Those include renal, gastrointestinal, non-thrombotic neurologic, cardiac, pulmonary, hematological and cutaneous manifestations and obstetric and gynecologic complications. The clinical consequence ranges from thrombotic microangiopathy (e.g. HUS, TTP) to thrombosis of large arteries (i.e. acute myocardial infarction) and large veins (superior vena cava thrombosis), also, Organ involvement can present as a spectrum from rapidly progressive to clinically silent and indolent. Catastrophic APS represents the severe end of the spectrum with multiple organ thromboses in a short period.

The hallmark that defines APS is the presence of antibodies (detected by immunological assays) or abnormalities in PL-dependent tests of coagulation.

PL-dependent screening tests used to detect the presence of LA, are APTT, KCT, dilute PT and dRVVT. Prolongation of coagulation in at least one PL-dependent in vitro coagulation assay should be seen. A mixing study with normal plasma must be performed to show that the abnormal screening test results are due to an inhibitor rather than to a clotting factor deficiency. In APS, there is failure to correct prolonged coagulation time.

The assay for IgG, IgM, and IgA antibodies against CL, phosphatidyl serine (PS), phosphatidyl inositol (PI), phosphatidyl glycerol (PG), phosphatidyl choline (PC), phosphatidic acid (PA) and/or PE uses the ELISA method.

The diagnosis of APS is based on the modified clinical and laboratory classification criteria as proposed by an international workshop group after the International Symposium on aPL (1998), in Sapporo, Japan.

Therapy of the APS generally involves anticoagulation and antiplatelet drugs. The current regimes are: moderate or high intensity warfarin for thrombosis, ‎ prophylactic dose heparin with Ld aspirin for recurrent pregnancy loss, therapeutic dose heparin in combination with Ld aspirin for patients with a history of both obstetric complications and prior thrombosis and‎ ‎anticoagulation, corticosteroids, and plasma exchange or IVIG for patients with CAPS. ‎ Treatment is less well defined for the associated non-thrombotic complications, atypical complications, and for asymptomatic patients.

الملخص العربي

متلازمة مضاد الدهن الفوسفورى هي اختلال مناعي ذاتي جهازى يتميز بجلطة شريانية و/أو وريدية وسقوط جنيني متكرر مصحوبا بنقص طفيف أو متوسط في الصفائح الدموية ومعايير مرتفعة من مضادات الدهن الفوسفورى: مضاد التجلط الذئبي والأجسام المضادة للكارديوليبين. وقد برزت هذه المتلازمة كأكثر الأسباب شيوعا للميل المكتسب لحدوث الجلطات, وسبب كبير لأمراض الحمل.

الأجسام المضادة الذاتية في هذه المتلازمة تلعب دورا مباشرا فى نشأة المرض. فيبدوا أن الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى تمثل جزء من عائلة كبيرة من الأجسام المضادة الذاتيةّ, التي كثير منها يتعرف على بروتينات المصل المرتبطة بالدهن الفوسفورى منفردة أو في حال ارتباطها مع الدهن الفوسفورى. بيتا 2 البروتين السكرى الأول هو الأهم من هذه البروتينات. و البروثرومبين هو بروتين آخر مهم يتم التعرف عليه من قبل أمصال مرضى المتلازمة. تشمل البروتينات الأخرى الأنيكسين الخامس والكينينوجين عالى ومنخفض الوزن الجزيئى وبروتين سى وبروتين إس. برزت نظريات عديدة لتفسير الإرتباط بين المستويات المرتفعة للأجسام المضادة للدهن الفوسفورى و الأعتلال الوعائى. إن تنظيم الإستقرار الدموي فى الأوعية معقد ويحدث على عدة مستويات تشمل الصفائح ونشاط الخلايا المبطنة للأوعية وكذلك سلاسل التجلط وسلاسل إذابة الجلطة والبروتينات النظمة لهما. ويوجد الآن دليل على قدرة الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى على التدخل فى كل ذلك.

الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى تستطيع أن ترتبط تخصصيا بالأنتيجينات المشيمية موفرة طريقة محتملة للدمار المشيمي الغير تجلطى واختلال الإمداد الدموي للجنين. الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى ولبيتا 2 البروتين السكرى الأول وجدت أنها تعدل تكاثر وتمايز الترفوبلاست. الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى محتمل ان ترتبط مباشرة بأغشية خلايا الترفوبلاست عن طريق الدهن الفوسفورى الآنودى المكشوف ويؤدى بيتا2 البروتين السكري الأول المرتبط إلى تغير إفراز الجونادوتروفين. الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى ترتبط مباشرة بالنسيج العصبي كما تفعل الأجسام المضادة لبيتا 2 البروتين السكري الأول ويوجد دليل على أنها تستطيع أن تدمر الأعصاب مباشرة.

سريريا, فإن مدى المتلزمة يشمل تخصصات طبية كثيرة. السمة المحورية للمتلازمة هى التجلط والذى يمكن أن يكون وريديا أو شريانيا مسببا مختلف الأعراض الجهازية. تشمل تلك الأعراض أعراض كلوية وهضمية وعصبية غير تجلطية وقلبية ورئوية ودموية وجلدية وعظامية ومضاعفات الحمل والولادة مضاعفات نسائية. والتوابع السريرية تمتد من مرض ألأوعية الدقيقة التجلطى إلى الجلطات في الشرايين و ألأوردة الكبيرة, كذلك فإن إصابة الأعضاْْء يمكن أن تمثل مدي بين سريعة التدهور إلى صامتة سريريا. المتلازمة الكارثية هى النهاية الشديدة للمدى بجلطات فى كذا عضو فى فترة قصيرة.

العلامة الاساسية الناتجة عن الإختبارات المعملية التى تعرف المتلازمة هى وجود الأجسام المضادة (يتم إكتشافها بالقياسات المناعية) أو الإختلالات الموجودة فى إختبارات التجلط المعتمد على الدهن الفوسفورى.

اختبارات المسح المعتمدة على الدهن الفوسفورى المستخدمة فى الكشف عن مضاد التجلط الذئبي هي زمن الثرومبوبلاستين البروثرومبين وزمن .dRVVT يجب حدوث طول فى زمن واحد على الأقل. ويجب دراسة الخلط مع بلازما سليمة لإظهار أن الزمن الغير سليم هو بسبب مثبط أكثر من كونه نقص فى عامل تجلط حيث انه في المتلازمة المعنية لا يمكن تصحيح الزمن.

تستخدم طريقة ELISA فى قياس الأجسام المضادة للكارديوليبين وللدهون الفوسفورية الأخرى) الجلوبيولينات المناعية .(A,M,G

تشخيص المتلازمة يعتمد على خصائص التصنيف السريرية والمعملية كما قدمت فى ورشة العمل الدولية التالية للمؤتمر الدولي على الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى فى سابورو باليابان.

علاج المتلازمة يشمل على العموم العقارات المضادة للتجلط وللصفائح. الأسلوب الحالى هو: الوارفارين متوسط وعالى الشدة بالنسبة للجلطات, وهيبارين وقائي وأسبرين منخفض الجرعة للسقوط الجنينى المتكرر, وهيبارين علاجي مع أسبرين منخفض الجرعة للمرضى ذوى مضاعفات الحمل وسابق جلطات, وإحباط التجلط وكورتيزونات و تغيير بلازما وأجسام مضادة وريديا لمرضى المتلازمة الكارثية. علاج المضاعفات الغير تجلطية والغير نموذجية والمرضى الذين لا يظهر عليهم أعراض ليس معرفا جيدا.