صميم و تششييد بعض مشتقات 2- فيورانونات و مركبات مرادفة لها كمضادات للأمراض السرطانية و الإيدز

الملخص العربي للرسالة:

تمثل حلقة 2-فيورانون جزءًا هامًا من التركيب البنائي للعديد من المركبات الطبيعية ذات التأثير البيولوجي، بالإضافة الي وقوعها في تركيب العديد من المركبات المشيدة التي أثبتت أن لها خواص أقربازينية متنوعة أهمها فعاليتها كمضادات للأورام الخبيثة والميكروبات و كمضادات الإلتهاب و كمضادات للأكسدة.

من ناحية أخرى أدى الإنتشار الواسع لمرض السرطان فى السنوات الأخيرة إلى دفع الكثير من الباحثين للبحث عن مركبات علاجية انتقائية للخلايا المصابة مما يقلل من سميتها. ولقد شهد العقدان الأخيران تطورًا مذهلاً في فهم دور انزيمات الكاينيز المعتمدة على السايكلين في التحكم في دورة الخلية كما شهد تطور مذهل في فهم الأساس الجيني في تكوين الاورام الخبيثة و العديد من الأمراض الأخرى. إن دور إنزيمات الكاينيز المعتمدة على السايكلين كمسببات للأمراض الوثيقة الصلة بالإنقسام الخلوي النشط مثل السرطان و نمو الفيروسات و الفطريات و الطفيليات و العديد من الحالات المرضية الأخرى يعكس أهمية عدم إنضباط دورة الخلية كخطوة أساسية في التطور المرضي المتعدد الخطوات لهذه الحالات المرضية.

و في ضوء ما تقدم أصبحت انزيمات الكاينيز المعتمدة على السايكلين أهدافًا علاجية واعدة لعلاج الأمراض التي تحتاج الى ضبط لعملية الإنقسام الخلوي العشوائي.

      و بناءاً على ما تقدم فإن هدف البحث موضوع الرسالة هو استحداث مركبات صغيرة مشتقة من حلقة 2-(5يد)-فيورانون على أمل أن تتميز بدرجة عالية من الفعالية البيولوجية كمضادات للأمراض السرطانية و الإيدز و الميكروبات، مع إحتمال أن يكون لها أكثرمن تأثير يفيد في علاج الأمراض وثيقة الصلة بالإنقسام العشوائي للخلايا نتيجة لعدم إنتظام ميكانيكية عمل انزيمات الكاينيز المعتمدة على السايكلين.

هذا و قد روعي في تصميم المركبات إنتقاء المجاميع المستبدلة استنادًا إلى التركيب الكيميائي لمشتقين من 2-(5يد)-فيورانونات كدليلين معروفين بفعاليتهم البيولوجية في هذا المجال و إلى إستخدام مركبات أحماض 4-آريل-2-أوكسو- بيوت-3-اينويك مناسبة كمواد وسيطة في تشييدها.

هذا و قد أمكن تحويل بعض من الفيورانونات إلى مركبات كينوكزالينونات مناظرة ، و في محاولة للتيقن من إمكانية عمل الفيورانونات كمواد مضادة للأكسدة تم دراسة تفاعل بعضها مع ماء الأوكسجين حيث تكونت أحماض غير مشبعة مناظرة للمركبات الأم بسهولة.

تنقسم الرسالة الى الأقسام التالية:

المقدمة:

و تشمل نبذة عن منظومة إنضباط دورة الخلية و الدور الذي تلعبه مثبطات إنزيمات الكاينيز المعتمدة على السايكلين في علاج الأمراض الوثيقة الصلة بالإنقسام العشوائي للخلية، بالإضافة الى إستعراض بعض المجموعات المنتقاة من المركبات التي لها تأثير فعال في تثبيط الإنزيمات سالفة الذكر. كما تم إستعراض ما تواتر في التراث العلمي عن مشتقات2-فيورانون التي أثبتت فعاليتها كمضادات للأورام الخبيثة والميكروبات و كمضادات للإلتهاب و كمضادات للأكسدة.

أهداف البحث:

و فيه سرد مختصر للأسس الكيميائية و البيولوجية التي أقترحت على أساسها المركبات التي تم تشييدها ، و قد استهدف البحث أيضا دراسة فعالية بعض المركبات المشيدة كمضادات للسرطان و الايدز و كمضادات للميكروبات.

المناقشة:

و في هذا القسم تم مناقشة الأسس النظرية التي اتبعت لتحضير المركبات المصممة و قد تم إثبات التركيب البنائي للمركبات المستحدثة باستخدام التحليل الدقي لعناصرها و بدراسة أطياف الأشعة دون الحمراء و كذلك إستخدام الرنين النووي المغناطيسي لنواة الهيدروجين و مطياف الكتلة.

القسم العملي:

و يتضمن هذا الجزء وصفًا تفصيليًا للتجارب المعملية التي اتبعت لتشييد كافة المركبات الوسيطة و النهائية المذكورة في هذه الرسالة مع ذكر الخواص الطبيعية للمركبات و نتائج التحليل الدقي لعناصرها بالإضافة إلى النتائج الطيفية المدعمة للتركيب البنائي للمركبات المشيدة.

و قد تم استعراض تشييد المجموعات التالية الذكر من المركبات:

•     5،3-ثنائي ميثيل-1-فينيل-1 يد- بيرازول-4-كاربالدهيد 1 د.

•     3،1-ثنائي آريل-1 يد-بيرازول-4-كاربالدهيدات 1ھ-ز.

•     احماض 2-اوكسو-4-(مستبدل فينيل)بيوت-3-اينويك 4 أ-ج.

•     حامض 4-(5،3- ثنائي ميثيل-1-فينيل-1 يد- بيرازول-4-ايل)- 2-اوكسو بيوت-3-اينويك 4 د.

•     احماض 2-اوكسو-4-]3-(4- مستبدل فينيل) -1-فينيل-1 يد- بيرازول-4-ايل[بيوت-3-اينويك 4 ھ-ز.

•     5-آريل-4-برومو-3-هيدروكسي فيوران-2(5 يد)-أونات 5 أ-و.

•     5- آريل-4-كلورو-3-هيدروكسي فيوران-2(5 يد)-أونات 5 ز-ح.

•     5-آريل-3-هيدروكسي-4-ايودو فيوران-2(5 يد)-أونات 5 ت-ل.

•     4-برومو-3-برومواسيتيل اوكسي-5-فينيل فيوران-2(5 يد)-أون 6.

•     ن-بنزيلكلورواسيتاميد 8.

•     3-بنزيل امينوكاربونيل ميثيل اوكسي-4-برومو-5-فينيل فيوران-2(5 يد)-أون 9.

•     3-(2-آريل-1-هالوڨاينايل)كينوكزالين-2(1 يد)-اونات 10 أ-د.

•     أحماض 3-آريل-2-برومو-2-بروبيونيك 11 أ-ج.

المسح البيولوجي:

يتضمن هذا الجزء الإختبارات البيولوجية لبعض المركبات المنتقاة كمضادات للسرطان و كمثبطات لإنزيمات الكاينيز المعتمدة على السايكلين و كمضادات للميكروبات حيث تبين أن لبعضها فعالية ضد الميكروبات المستخدمة في التجارب، كما تم مناقشة نتائج المسح الميكروبيولوجي باستفاضة .

المراجع العلمية:

يشتمل هذا الجزء على 106 مرجع و دورية تم الاستعانة بهم أثناء التخطيط لهذا البحث و لتوضيح الجوانب المختلفة التي تم استعراضها في الرسالة و لقد تم ترتيبهم ترتيبًا علميًا طبقًا لورودهم في سياق الرسالة.