يمثل مرض كرون أحد أمراض الأمعاء الالتهابية المزمنة التي تنشأ من تفاعل معقد بين العوامل الوراثية والمناعية والبيئية، وتتطور لدى بعض المرضى إلى صور معقدة تترافق مع التليف وتضيق الأمعاء والحاجة إلى التدخلات الجراحية، ومع تقدم فهم الأسس الجزيئية لهذه الأمراض برزت العوامل فوق الجينية بوصفها منظمات دقيقة للتعبير الجيني دون إحداث تغيير في تسلسل الحمض النووي، وفي مقدمتها جزيئات الرنا الميكروي التي تضبط نشاط مجموعات واسعة من الجينات المرتبطة بالالتهاب والتليف
وقد ارتبطت التغيرات في التعبير عن الرنا الميكروي بموضع الالتهاب في الأمعاء وبنشاط المرض لدى مرضى كرون، غير أن دور جزيئات بعينها في الالتهاب المعوي والتليف لم يكن محسومًا، ومن هنا اتجهت هذه الدراسة إلى تحليل التعبير التفاضلي للرنا الميكروي في نسيج اللفائفي المتليف لدى مرضى كرون المعقد، وربطه ببيانات التعبير الجيني في العينات نفسها لتحديد الجزيئات المرشحة لتنظيم جينات الالتهاب والتليف، ثم اختبار ما إذا كانت استعادة مستوياتها قادرة على كبح الالتهاب والتليف
أولًا: أهداف الدراسة ومنهجيتها
هدفت الدراسة إلى تحديد جزيئات الرنا الميكروي مختلفة التعبير في العينات الجراحية المستأصلة من اللفائفي لدى مرضى كرون المعقد مقارنة بمجموعة ضابطة، وأجري تحليل تسلسل للرنا الميكروي في هذه العينات، ثم ربطت نتائجه بدراسة تسلسل الرنا الرسول التي أجريت في العينات ذاتها عن طريق تحليل الارتباط، فأشار التحليل إلى الرنا الميكروي 378أ-3ب بوصفه منظمًا فوق جيني مرشحًا لجينات الالتهاب والتليف، وامتد الفحص بعد ذلك إلى نماذج حيوانية وخلايا مناعية للمقارنة بين حالات التهابية متعددة
وتتبعت الدراسة مستويات هذا الجزيء في ثلاث حالات التهابية مختلفة، هي لفائفي مرضى كرون المعقد، وأمعاء فئران عولجت بمادة ديكستران كبريتات الصوديوم المحفزة لالتهاب القولون، وخلايا بلاعم مستقطبة نحو النمط الالتهابي الأول، كما اختبرت الدراسة أثر المعالجة بمحاكيات للرنا الميكروي 378أ-3ب صممت لرفع مستوياته في نموذج الفئران وفي البلاعم، ورصدت مؤشرات الالتهاب والتليف والتعبير عن السيتوكينات والكيموكينات قبل التدخل وبعده
ثانيًا: أبرز النتائج
1. أظهر تحليل الارتباط بين بيانات تسلسل الرنا الميكروي والرنا الرسول في العينات نفسها أن الرنا الميكروي 378أ-3ب مرشح رئيس لتنظيم الجينات المرتبطة بالالتهاب والتليف في نسيج اللفائفي المتليف لدى مرضى كرون المعقد
2. تبين انخفاض دال إحصائيًا في التعبير عن الرنا الميكروي 378أ-3ب في الحالات الالتهابية الثلاث التي فحصت، وهي لفائفي مرضى كرون المعقد وأمعاء الفئران المعالجة بديكستران كبريتات الصوديوم والبلاعم المستقطبة نحو النمط الالتهابي الأول
3. لم تنجح المعالجة بمحاكيات الرنا الميكروي 378أ-3ب في منع الالتهاب والتليف لدى فئران التهاب القولون المزمن المحفز بديكستران كبريتات الصوديوم رغم استعادة مستويات الجزيء في الأمعاء
4. أدت استعادة مستويات الرنا الميكروي 378أ-3ب إلى زيادة التعبير عن عدد من السيتوكينات والكيموكينات في أمعاء الفئران وفي البلاعم المستقطبة نحو النمط الالتهابي الأول، بما يشير إلى أن رفع مستواه قد يفاقم مؤشرات الالتهاب والتليف بدل كبحها
ثالثًا: دلالات الدراسة وتطبيقاتها
تقدم الدراسة دليلًا على أن انخفاض هذا الجزيء سمة مشتركة بين الالتهاب المعوي لدى الإنسان والفئران، غير أنها تحذر الباحثين والأطباء من الاندفاع نحو استراتيجيات علاجية قائمة على استعادة مستوياته، إذ جاءت نتائج التدخل معاكسة للمتوقع، وتفتح الدراسة بذلك بابًا لإعادة التفكير في الوظائف السياقية للرنا الميكروي التي قد تختلف باختلاف نوع الخلية ومرحلة المرض، وللبحث في بدائل تنظيمية أخرى أكثر أمانًا للتحكم في الالتهاب والتليف المرافقين لمرض كرون
وخلاصة القول إن هذه الدراسة تكشف عن انخفاض التعبير عن الرنا الميكروي 378أ-3ب في الالتهاب المعوي لدى الإنسان والفئران، وتثبت أن استعادة مستوياته لم تمنع الالتهاب والتليف في نموذج التهاب القولون المزمن لدى الفئران بل زادت من مؤشراتهما، وهو ما يوجه جهود تطوير العلاجات فوق الجينية نحو فهم أعمق لوظائف هذه الجزيئات قبل أي تطبيق سريري
